ฤทธิ์ระงับปวดและลดไข้ของกรด 4-Hydroxyisophthalic

4-HYDROXYISOPHALIO กรดเป็นผลพลอยได้จากการผลิตกรด salicylic โดยปฏิกิริยา Kolbe-Schmitt และพบว่าเป็นองค์ประกอบหลักของ'brown dust' สารตกค้างจากกระบวนการระเหิดเพื่อทำให้กรดซาลิไซลิกบริสุทธิ์1 • วิเคราะห์ตัวอย่างทั่วไปของ'ฝุ่นสีน้ำตาล' แสดงให้เห็นว่ามีซาลิไซลิก 10 เปอร์เซ็นต์ กรด 4-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิก 82% และกรด 2-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิก 3% ร่วมกับสารอนินทรีย์บางชนิด

จากแหล่งนี้ อาจมีกรด 4-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิกในปริมาณมาก ซึ่งกำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบเคมีซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของโครงการวิจัยเกี่ยวกับปฏิกิริยาโคลเบ-ชมิตต์ที่ห้องปฏิบัติการวิจัยเคมี• จากการพิจารณาความคล้ายคลึงของโครงสร้างกับกรดซาลิไซลิก ห้องปฏิบัติการวิจัยทางเคมีได้เสนอแนะว่ากรด 4-hydroxyisophthalic อาจมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่คล้ายคลึงกัน ดังนั้น ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2497 การตรวจสอบทางเภสัชวิทยาจึงเริ่มต้นขึ้นที่ Ware และเนื่องจากผลการวิจัยเป็นไปในทางที่ดี จึงมีการศึกษาทางชีวเคมีด้วย

ในการทดลองครั้งแรก ยาถูกบริหารให้โดยวิธีทางช่องท้อง แอสไพรินและอนุพันธ์ของกรดพาทาลิกที่ถูกระงับในอะคาเซียกัมอะคาเซียร้อยละ 5 ในการทดสอบยาแก้ปวด ได้ใช้รูปแบบที่เรียบง่ายของยาแก้ปวด Green, Young และ Godfrey3 ซึ่งวัดการตอบสนองในแง่ของแรงกด นำไปใช้กับปลายหางเพื่อเรียกสารภาพจากหนูตัวน้อย วิธีนี้แสดงให้เห็นว่ากรด 4-hydroxyisophthalic ต่อกก. ในการทดสอบเปรียบเทียบ แสดงกิจกรรมของโคเดอีน 4·1 (จำกัด 3·2-5·5) เปอร์เซ็นต์ ปริมาณการตายเฉลี่ย (LD50) สำหรับหนูแรทอายุน้อยคือ 1,071 (จำกัด 968-1,185) มก. ต่อกก. และขนาด 600 มก. ต่อกก. ได้รับการยอมรับจากหนูทั้ง 87 ตัวที่ได้รับมัน การเปรียบเทียบ LD50 ของกรด 4-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิกกับตัวเลขที่ตีพิมพ์ที่สอดคล้องกันสำหรับโคเดอีน4 บ่งชี้ว่ามีความเป็นพิษประมาณ 10 เปอร์เซ็นต์ของโคเดอีน แอสไพรินเป็นพิษมากกว่าและมีประสิทธิภาพน้อยกว่าเมื่อเทียบกับกรด 4-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิก LD50 คือ 541 (จำกัด 485-603) มก. ต่อกก. และขนาดยา 300 มก. ต่อกิโลกรัม ซึ่งหนูทุกตัวสามารถทนต่อยาได้ ไม่สามารถแสดงฤทธิ์ระงับปวดใดๆ ได้ แม้ว่าปริมาณที่สูงกว่าจะดูเป็นเช่นนั้นก็ตาม ในการทดสอบเปรียบเทียบฤทธิ์ลดไข้ในกระต่าย พบว่ากรด 4-hydroxyisophthalic

เนื่องจากกรด 4-ไฮดรอกซีไอโซฟทาลิกสัญญาว่าจะมีค่าทางคลินิกของชนิดที่คล้ายคลึงกันแต่มากกว่าแอสไพริน การทดสอบความเป็นพิษเรื้อรังจึงได้ดำเนินการโดยการบริหารยาที่ 0·5 และ 1·0 เปอร์เซ็นต์ในอาหารแก่หนูสำหรับ ระยะเวลาสิบสี่สัปดาห์ ในการทดลองนี้ มีความเป็นพิษต่ำมาก ลำดับเดียวกับแอสไพรินซึ่งใช้สำหรับอ้างอิง การทดสอบยาแก้ปวดยังดำเนินการด้วยกรด 2-hydroxyisophthalic, phthalic, terephthalic และ isophthalic กรด 2-ไฮดรอกซีมีค่าเท่ากันกับ 4-ไฮดรอกซี ในขณะที่กรดที่ไม่ถูกแทนที่แสดงกิจกรรมเล็กน้อย

การตรวจสอบเบื้องต้นเกี่ยวกับการขับถ่ายกรด 4-hydroxyisophthalic โดยหนูแรทพบว่าภายใน 24 ชั่วโมง ประมาณร้อยละ 40 ของ 10 มก. ปริมาณที่ให้ทางท่อกระเพาะอาหารถูกขับออกทางปัสสาวะไม่เปลี่ยนแปลงและประมาณ 25 เปอร์เซ็นต์ใน freces วิธีการประมาณค่าขึ้นอยู่กับสีม่วงแดงที่เกิดขึ้นเมื่อกรดทำปฏิกิริยากับเฟอร์ริกไนเตรต การไฮโดรไลซิสของกรดล้มเหลวในการเพิ่มปริมาณของกรด 4-hydroxyisophthalic ฟรี ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่มีรูปแบบคอนจูเกตบางอย่างจากปัสสาวะ ในขณะที่ไม่มีสารเมตาโบไลต์ที่เป็นไปได้อื่นๆ เช่น salicylic, p-hydroxybenzoic และกรด gentisic แสดงให้เห็นโดยใช้กระดาษ อิเล็กโตรโฟรีซิส การทดลองทางคลินิกเพื่อตรวจสอบการประยุกต์ใช้การรักษาที่เป็นไปได้ของการค้นพบนี้อยู่ในระหว่างดำเนินการ